蛇妖白素贞（鞠婧祎 饰）受观音点化，来到人间修行，遇见了在临安城行医的大夫许仙（于朦胧 饰）。刚开始，白素贞以为许仙是江湖骗子，于是和他进行了一场比试，比谁先治好长生的母亲的疾病。很快，白素贞就发现，长生的母亲中了蛇毒，追寻着这条线索，白素贞遇见了和自己一样在人间修炼的 青蛇 精小青（肖燕 饰），两人不打不相识，最终尽释前嫌结为姐妹。临安城陆续发生了孩童失踪事件，和尚法海（裴子添 饰）发觉此为妖精所为，于是动身前往临安捉妖。法海将怀疑的目标锁定在了白素贞和小青的身上，对她们百般刁难。最终，大家才发现所有的事件都是蜈蚣精所为，青白二人协助法海，将蜈蚣精捉拿归案。
二十年前，沈府夫人产下虫婴，沈昭宁，生来无五官四肢，被无名道士绘形为人，只剩二十五年命数。五岁时她被亲生父亲沉塘，幸得幽山门张老道与玄猫玄武所救，习得一身风水秘术。此后她手持玄罗伞，携灵猫行走世间，靠斩除邪祟，吞服妖丹延续性命。新婚夜夺人脸面的发妖，断河村以龙神献祭哄骗少女孕育躯壳的恶蛟与九头龙王，以红线窃取阳寿续命的木偶邪祟与树妖。一桩桩民俗诡案背后，皆指向沈家先祖与怪物签下的无解诅咒。为查明身世，沈昭宁重返沈宅，踏入家族禁区，却在镜中遇见与自己一模一样的神秘女人。命运步步操纵，她誓要揭开诅咒真相，把自己活成真正的人 。
