该剧改编自漫画《不要小瞧乙女之魂啊》，讲述在游戏公司工作的一群年轻人在虚拟世界与现实生活中来回穿梭，引发了奇妙的化学反应的故事。
祝英台（董洁 饰）是出生于书香门第的千金大小姐，作为家中唯一的女儿，深受父母的宠爱。然而，祝英台的身上却有着一种巾帼不让须眉的宏大气魄。她男扮女装，来到尼山书院念书，并在此解释了名为梁山伯（何润东 饰）的男子。同在尼山书院念书的还有杭州太守之子马文才（陈冠霖 饰），他仗着父亲在朝中颇有地位，在书院中专横跋扈，惹是生非，因为梁山伯的成绩比他好而想要将其除之而后快。一次偶然中，马文才意外目睹了祝英台的女儿身，被其美貌所吸引，然而此时祝英台早已经和梁山伯两情相悦，愤怒的马文才决心不择手段，一定要得到祝英台。
蛇妖白素贞（鞠婧祎 饰）受观音点化，来到人间修行，遇见了在临安城行医的大夫许仙（于朦胧 饰）。刚开始，白素贞以为许仙是江湖骗子，于是和他进行了一场比试，比谁先治好长生的母亲的疾病。很快，白素贞就发现，长生的母亲中了蛇毒，追寻着这条线索，白素贞遇见了和自己一样在人间修炼的 青蛇 精小青（肖燕 饰），两人不打不相识，最终尽释前嫌结为姐妹。临安城陆续发生了孩童失踪事件，和尚法海（裴子添 饰）发觉此为妖精所为，于是动身前往临安捉妖。法海将怀疑的目标锁定在了白素贞和小青的身上，对她们百般刁难。最终，大家才发现所有的事件都是蜈蚣精所为，青白二人协助法海，将蜈蚣精捉拿归案。
贵女温月浅遭贱女构陷、渣夫背叛，被推下万丈悬崖，一朝重生，她成了苏家嫡长女苏青染，重回宅院向昔日仇人讨还血债，为含冤父亲洗刷污名。阴差阳错间她嫁与了同样背负血海深仇的完颜烬，两人隔着猜忌与试探，然而在一次次联手复仇的过程中暗生情愫。他们是彼此最锋利的剑，也是彼此最温暖的盾，相互守护，彼此救赎，最终在爱恨纠缠中，寻得属于两人的新生与归宿的故事。
天蚕魔君（周仲 饰）为修炼其魔功残害了无数平民百姓，济公（陈浩民 饰）得知带领广亮（林子聪 饰）阻止。乾坤洞主迁雪柔（范文芳 饰）加害济公，济公施法让雪柔明白自己被魔君利用后反水。丑姑娘红杏（何佳怡 饰）一心要找白马王子为婿，得知济公法力高深，央他让自己变成美女，如愿方知凡事不能两全。婢女红花（毕畅 饰）邂逅武天良（张明明 饰），经不起花言巧语与之私定终身，数月后怀孕，但天良却已和他人成婚，红花求济公相助，历尽了人生磨难。济公从魔洞中救出白灵（杨雪 饰），想以此换回被乾坤洞主附体的陈亮（张亮 饰），被救出魔洞的陈亮已被洞主打成重伤，济公帮他寻找天阶，陈亮的痴心终于感动上苍......
