《大西南剿匪记》是根据毛泽东特赦的贵州布依族美貌女匪首程莲珍的真实事件改编的。本剧讲述了1950年全国各地解放后，贵州黔东南的土匪依旧占山为王为害百姓，其中以名为郑幺妹的女土匪为首的一伙匪帮，袭击新建的人民政权，杀害无辜乡民，我西南解放大军动用十万兵力对川贵地区进行全面剿匪，土匪帮被大部围歼，郑幺妹潜逃，终被抓获。上报中央后得到毛主席的批示，予以宽大处理。郑幺妹被特赦后感恩戴德，立志洗心革面重新做人，几番上山与残余匪帮谈判促其下山投诚。又带领解放军上山搜剿负隅顽抗的土匪，终于使贵州黔东南一带的土匪被完全剿灭，立功赎罪获得了新生。
江湖纷争，麻烦不断。神剑山庄的三少爷谢晓峰（何中华 饰）和慕容世家的独女慕容秋荻（俞飞鸿 饰）在百般波折之下，终于迎来了二人要大喜的日子。可大婚当天，谢晓峰却不得不与夺命十三剑——燕十三（王冰 饰）进行一场比试，而这时意外发生，谢晓峰被他的兄弟铁铉之妻吕香华带走。而这背后竟牵扯到攸关国家生死存亡的大事。燕王朱棣发生兵变，为了保护太子朱文奎的出逃，无奈之举下，谢晓峰答应了铁铉的请求，把他们一家杀死，让太子得以出逃。可这真相外人却不知，于是，谢晓峰背下了天下的骂名，被逐出家门，也和慕容秋荻分散。他们的孩子在凄凉中诞生，这样兜兜转转数十年，一切阴谋与真相到了不得不揭晓的时刻……
