《大西南剿匪记》是根据毛泽东特赦的贵州布依族美貌女匪首程莲珍的真实事件改编的。本剧讲述了1950年全国各地解放后，贵州黔东南的土匪依旧占山为王为害百姓，其中以名为郑幺妹的女土匪为首的一伙匪帮，袭击新建的人民政权，杀害无辜乡民，我西南解放大军动用十万兵力对川贵地区进行全面剿匪，土匪帮被大部围歼，郑幺妹潜逃，终被抓获。上报中央后得到毛主席的批示，予以宽大处理。郑幺妹被特赦后感恩戴德，立志洗心革面重新做人，几番上山与残余匪帮谈判促其下山投诚。又带领解放军上山搜剿负隅顽抗的土匪，终于使贵州黔东南一带的土匪被完全剿灭，立功赎罪获得了新生。
1927年秋，日本陆军总部命令东京大学生物研究所研制大规模杀伤性生化武器“ANGEL”，欲用于侵华战争。身为东京大学高级专家的吴文皓得知此事后异常震惊，立誓要阻止日本人的研究，并抢在他们前面研制“ANGEL”的解药“SR”。随后，吴文皓带着他的日籍妻子秘密回到奉天，可在车站上迎接他们的却是他的大舅哥——身为日本特高课行动组组长的三浦一郎。进而在他们三人之间为了抢夺“ANGEL”和解药 “SR”展开了一场爱恨交织的殊死搏斗，期间多名中国共产党人、爱国志士为保护“SR”献出了生命。最终用鲜血和生命终结了“ANGEL”可能带给中国人民的灾难，捍卫了民族尊严，见证了一段荡气回肠、历久弥坚、同仇敌忾的往日情怀。
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顾承泽（姜潮 饰）是顾家的养子，和顾瑾昀（张鑫 饰）虽为兄弟，却并没有血缘关系。顾太太一直想将公司托付给亲生儿子顾瑾昀，然而顾瑾昀胸无大志整日里游手好闲，并非可靠之人，倒是顾承泽一直在公司里兢兢业业的工作着，待人处事都十分妥当。于是，顾太太将顾瑾昀托付给了顾承泽，希望顾承泽能将他“改造”成为可用之才。一次偶然中，顾承泽结识了名为黎晏书（谭松韵 饰）的女孩，得知此人是顾瑾昀的前女友，于是，顾承泽将黎晏书招募到了公司中，希望借她唤起顾瑾昀的斗志。果不其然，顾瑾昀对黎晏书旧情复燃，但顾承泽发现自己竟然亦被这个善良可爱的女孩所吸引。
