蛇妖白素贞（鞠婧祎 饰）受观音点化，来到人间修行，遇见了在临安城行医的大夫许仙（于朦胧 饰）。刚开始，白素贞以为许仙是江湖骗子，于是和他进行了一场比试，比谁先治好长生的母亲的疾病。很快，白素贞就发现，长生的母亲中了蛇毒，追寻着这条线索，白素贞遇见了和自己一样在人间修炼的 青蛇 精小青（肖燕 饰），两人不打不相识，最终尽释前嫌结为姐妹。临安城陆续发生了孩童失踪事件，和尚法海（裴子添 饰）发觉此为妖精所为，于是动身前往临安捉妖。法海将怀疑的目标锁定在了白素贞和小青的身上，对她们百般刁难。最终，大家才发现所有的事件都是蜈蚣精所为，青白二人协助法海，将蜈蚣精捉拿归案。
故事发生在清朝康熙年间。逃难途中，出身卑微的李卫（徐峥 饰）邂逅岳思盈（陈好 饰）姐弟，他们结伴来到江南。李卫在客栈偷拿微服私访的十三阿哥胤祥（王辉 饰）的宝剑，赶赴县令冯月清（孙宝光 饰）所设法场，救下一群因哄抢粮食即遭处决的灾民，这一切被尾随其后的胤祥和胤禛（唐国强 饰）看在眼中，对他大加赏识，并派他出任苏阳县令。目不识丁的李卫当官伊始闹出不少笑话，但他凭借机智与歪才，惩治了横行一方的恶霸，苏阳百姓对他称赞有加。李卫的功绩传到胤禛耳中，此时正逢西北战乱国库空虚，李卫又被任命为扬州知府，负责查处当地盐商偷税漏税一并惩处贪官。扬州赴任，与盐商的初次交锋让李卫知道了什么叫人外有人天外有天......
神秘的心理学专家薄靳言（霍建华饰），招募大四学生简瑶（马思纯饰）作为翻译和生活助手，他一方面用自己的高智商和专业知识教导简瑶，将她培养成探案助手，二人携手侦破青少年连环失踪等棘手凶杀案件；另一方面，他在朝夕相处中对简瑶渐生情愫，而他高智商低情商的巨大反差也给这段情愫增添了不少乐趣。二人感情逐渐升温之际，危险也在悄然降临。数年前，作为马里兰大学犯罪心理专业最年轻教授的薄靳言，在美国时追查轰动一时的“鲜花食人魔”一案，曾与食人魔谢晗（张鲁一饰）交锋。简瑶被谢晗绑架，而这一切竟只为了逼迫出薄靳言所谓的第二人格……为救简瑶，薄靳言在好友李熏然（王凯饰）傅子遇（尹正饰）等人的帮助下，与谢晗巧妙周旋，终于救出简瑶，惩治了杀人魔谢晗。该剧改编自丁墨同名小说。
