《狐门秘事》讲述了在军阀割据时期的鹤灵城，商行少爷肖蓦然不幸被卷入一起凶杀案，在寻求真相途中结识了实为狐族后裔的护城官白祈，查案期间无意中发现了阴阳师晋川（罗翔 饰）的阴谋，两人与其殊死搏斗，誓死保卫全城子民的故事。
故事发生在清朝康熙年间。逃难途中，出身卑微的李卫（徐峥 饰）邂逅岳思盈（陈好 饰）姐弟，他们结伴来到江南。李卫在客栈偷拿微服私访的十三阿哥胤祥（王辉 饰）的宝剑，赶赴县令冯月清（孙宝光 饰）所设法场，救下一群因哄抢粮食即遭处决的灾民，这一切被尾随其后的胤祥和胤禛（唐国强 饰）看在眼中，对他大加赏识，并派他出任苏阳县令。目不识丁的李卫当官伊始闹出不少笑话，但他凭借机智与歪才，惩治了横行一方的恶霸，苏阳百姓对他称赞有加。李卫的功绩传到胤禛耳中，此时正逢西北战乱国库空虚，李卫又被任命为扬州知府，负责查处当地盐商偷税漏税一并惩处贪官。扬州赴任，与盐商的初次交锋让李卫知道了什么叫人外有人天外有天......
大家的生活刚刚恢复平静，齐淼（王关彭 饰演）和战小胜（钱黛俊 饰 站小胜）竟然将落水的汪姗姗（曲桐雨 饰演）救回了别墅。经过安可（朱圣祎 饰演）和唐果（陈喆玲 饰演）的悉心照料，让汪姗姗慢慢发生了转变。齐淼和安可在风波之后，感情日渐稳定。唐果对战小胜的疏离，让战小胜终于爆发，第一次吐露了心声，也让唐果刮目相看。齐淼的服装工作室有了起色，安可也拿到了第一个电影角色。雷婷（孙映霏 饰演）在金鹏（徐晗 饰演）的帮助下，电竞战队站稳了脚跟，金鹏也意识到了自己的情感归宿应该在哪。而此时，昔日的同学李唯正（李俊墨 饰演）的出现，让一切都充满了变数。齐淼心中隐隐作痛的记忆被唤醒。面对情感的冲击，命运的捉弄，几个年轻人究竟要如何抉择。
